Handlung 

Erste Staffel 

Lincoln Burrows ist angeklagt, den Mord an Terrence Steadman, dem Bruder der vizepräsident der vereinigten Staaten, begangen zu haben. Mit stichhaltigen Beweisen wie einem Überwachungsvideo und seinen Fingerabdrücken auf der Tatwaffe wird er wegen schweren Mordes zum Tode durch den elektrischen Stuhl verurteilt, obwohl er immer wieder seine Unschuld beteuert. Die Zeit bis zu seiner Exekution soll er im Fox River State-Gefängnis absitzen.

Michael Scofield ist von der Unschuld seines Bruders überzeugt und beschließt, ihn aus dem Gefängnis zu befreien. Da Scofield als Statiker am Umbau der Strafvollzugsanstalt mitwirkte, kann er sich Zugang zu den Bauplänen verschaffen. Aufgrund ihrer Komplexität lässt er sie auf seinen gesamten Oberkörper tätowieren, versteckt in einer Vielzahl von Motiven. Nachdem er alle Beweise für seinen Plan zerstört hat, überfällt er eine Bank, um eine Verurteilung gegen sich zu erwirken und in das Fox-River-Gefängnis zu gelangen. Sobald er im Gefängnis ist, fängt er an, seinen Plan in die Tat umzusetzen.

Dies stellt sich jedoch als schwierigerer heraus als ursprünglich geplant. Schnell bekommt Scofield Probleme mit dem inhaftierten Ex-Mafiaboss John Abruzzi. Nachdem er diesen jedoch in seinen Plan einweiht, da Abruzzi Fluchtflugzeuge zur Verfügung stellen kann, arbeiten sie zusammen. Theodore Bagwell, Benjamin Miles Franklin und Scofields Zellenpartner Fernando Sucre müssen bald ebenfalls in den Plan eingeweiht werden. Auch der älteste Häftling des Gefängnisses, Flugzeugentführer Charles Westmoreland, wird in das Team aufgenommen, da er einen hohen Geldbetrag beisteuern kann.

Der einzig mögliche Fluchtweg führt durch die Krankenstation, doch das Gebäude, von dem der Fluchtweg ausgeht, ist der Aufenthaltsraum der Gefängniswärter. Um zu diesem Zugang zu erlangen, legt Westmoreland Feuer, wodurch die Häftlinge den Raum anschließend renovieren können. Von diesem Raum aus wird ein Loch zum unterirdischen Gang in Richtung der Krankenstation gegraben. Kurz bevor Lincoln hingerichtet werden soll, will das Team seinen Plan in die Tat umsetzen. Doch unmittelbar bevor der Fluchtversuch beginnen kann, schlägt Lincoln einen Wärter nieder, um die Aufdeckung des Planes zu verhindern. Als Strafe landet er in einem Bunker, was den Plan durcheinander wirft und eine Flucht für ihn unmöglich macht. Durch eine vorgetäuschte Lebensmittelvergiftung soll Lincoln doch noch in die Krankenstation kommen und zum Ausbruch-Team stoßen. Die Flucht wird jedoch dadurch vereitelt, dass der Zugang zur Krankenstation plötzlich versperrt ist. Die Exekution scheint unumgänglich, doch eine Minute vor der Vollstreckung gewährt der Richter überraschend einen zweiwöchigen Aufschub. Scofield täuscht daraufhin einen Nervenzusammenbruch vor, um in die Psychiatrische Station des Gefängnisses zu kommen.

Zeitgleich arbeitet die Anwältin und ehemalige Freundin Lincolns, Veronica Donovan, daran, die Verschwörung um den Mord auf rechtlichem Weg aufzudecken. Nick Savrinn steht ihr dabei zur Seite. Die beiden decken Stück für Stück das Komplott um die Vizepräsidentin auf. Special Agent Paul Kellerman und der korrupte Gouverneur Frank Tancredi, Vater der Gefängnisärztin Sara Tancredi, gehören zum Team um die Vizepräsidentin. Sie versuchen Donovan und Savrinn davon abzuhalten, die Wahrheit herauszufinden. An dem Tag, als Burrows und Scofield fliehen, entdeckt Donovan, dass Terrence Steadman noch am Leben ist.

Zweite Staffel 

Acht Stunden nach dem Ausbruch aus dem Fox-River-Gefängnis fliehen Scofield und Burrows vor ihren Verfolgern. Mit ihnen sind auch Fernando Sucre, John Abruzzi, Benjamin Miles „C-Note“ Franklin, Theodore „T-Bag“ Bagwell, David „Tweener“ Apolskis und Charles „Haywire“ Patoshik auf der Flucht. Kurz nach dem Ausbruch wird Special Agent Alexander Mahone vom FBI auf den Fall angesetzt, um die acht Flüchtigen zu fassen.

Burrows’ Entlastung wird durch die Ermordung Veronica Donovans kurz nach der Entdeckung von Terrance Steadman verhindert. Die acht Ausbrecher teilen sich auf, jeder mit eigenen Zielen, alle jedoch mit demselben Entschluss, nach Utah zu gelangen, um fünf Millionen US-Dollar zu holen, die Charles Westmoreland dort versteckt hat.

Scofield und Burrows schließen sich notgedrungen mit T-Bag und Apolskis zusammen. Als sie den Standort des Geldes ausgemacht haben, stoßen Fernando Sucre und Benjamin Miles Franklin zu ihnen. Nach einem wirren Durcheinander schafft es T-Bag mit den fünf Millionen US-Dollar zu fliehen. Die verfeindeten ehemaligen Wärter des Gefängnisses, Bellick und Geary, schließen sich zusammen, um ebenfalls die Beute zu erwischen. T-Bag ist auf dem Weg zum Haus seiner Exfreundin, welches jedoch inzwischen leersteht. Im Haus warten die ehemaligen Wärter auf ihn und nehmen ihm das Geld ab. Nach der Ermordung Gearys gelangt T-Bag jedoch wieder an das Geld. Bellick wird verdächtigt Geary erschossen zu haben und wird im Fox-River-State-Gefängnis inhaftiert.

David Apolskis und John Abruzzi werden vom Federal Bureau of Investigation, FBI-Agenten Alexander Mahone erschossen. Mahone, der psychische Probleme hat und tablettenabhängig ist, hat den Auftrag von Bill Kim, einem der Köpfe der Company, bekommen, alle acht flüchtigen Häftlinge zu erschießen.

Michael gelingt es, einen Flug nach Mexiko in die Wege zu leiten und trifft dabei urplötzlich auf seinen Vater, der gemeinsam mit Lincoln zum Treffpunkt erscheint. Als Mahone die Position von Sucre, Michael, Lincoln und dessen Vater ausmacht, wird letzterer verwundet und erliegt anschließend seinen Verletzungen. Scofield belastet dies psychisch sehr, so dass Fernando Sucre die Flucht mit dem Flugzeug alleine fortsetzt. Mahone will daraufhin die beiden Scofield-Brüder erschießen. Doch die Grenzpolizei verhindert dies und die Brüder werden inhaftiert. Ein Kampfjet soll das Flugzeug mit Sucre an Bord abschießen. Er kann allerdings rechtzeitig abspringen und über Umwege zu seiner Freundin Maricruz gelangen.

Der Agent Paul Kellerman wird mit der Informationsbeschaffung des Aufenthaltsortes von Scofield beauftragt, schafft es allerdings nicht, Sara Tancredi trotz Folter zur Herausgabe der Information zu bewegen. Der Chef der beiden Agenten Kellerman und Mahone, Bill Kim, zwingt diese zur Zusammenarbeit, damit sie den Gefangenentransport von Scofield und Burrows überfallen und beide erschießen.

Währenddessen spürt T-Bag seine Exfreundin auf, die Frau von C-Note wird verhaftet und Terrence Steadman wird von Scofield und Burrows gefangen genommen. Steadman begeht allerdings kurze Zeit später Selbstmord, seine Identität wird öffentlich nicht aufgedeckt.

Mahone holt Bellick nach einiger Zeit aus dem Gefängnis, um mit ihm zusammenzuarbeiten. Sara misstraut Kellerman und ist besorgt, weil Michael und Lincoln mit ihm zusammenarbeiten. Nun sind sie aber auf dem Weg nach Chicago, um an einen USB-Stick mit einer aufgezeichneten Konversation zwischen Terrence und seiner Schwester Caroline, die die Unschuld von Lincoln beweisen soll, zu gelangen.

Benjamin Miles (C-Note) bietet Mahone einen Deal an: Gegen Freilassung seiner Frau und die Behandlung seiner kranken Tochter will er Mahone zu Michael Scofield führen. Mahone treibt Franklin fast in den Selbstmord, was von einem Gefängniswärter jedoch verhindert wird.

Mit Hilfe des ehemaligen Gefängnisleiters des Fox-River-State Henry Pope gelangen Michael, Lincoln und Sara an den USB-Stick, der Lincolns Unschuld beweisen soll, und trennen sich anschließend von Paul Kellerman. Mahone bekommt den Auftrag, Scofield und Lincoln zu töten.

Bei einem Empfang der ehemaligen Vize-Präsidentin Caroline Reynolds, die durch die Vergiftung des Präsidenten mittlerweile selbst zum Staatsoberhaupt der USA ernannt wurde, wird Michael Scofield von Bill Kim gefasst und unter Folter verhört, bis die Präsidentin mit dem Gespräch fortfährt und Michael sie dann mit dem Tonband erpresst. Präsidentin Reynolds geht auf die Forderungen ein und Michael kommt erneut frei.

Dann jedoch verkündet Caroline Reynolds ihren Rücktritt und Michael und Lincoln stehen mit leeren Händen da. Ihren einzigen Ausweg sehen sie in einer Flucht nach Panama.

Während eines Aufenthalts in Panama, wird Sara Tancredi in den Vereinigten Staaten wegen Beihilfe zur Flucht angeklagt. Als der ehemalige Company-Mitarbeiter Paul Kellerman sie mit stichfesten Beweisen entlastet, kommt auch Lincoln Burrows frei, der es allerdings erst dann erfährt, als Tancredi zu seinem Bruder und ihm nach Panama kommt. Dort tötet Sara Bill Kim in Notwehr und weil Michael die Schuld auf sich nimmt und sich dem Militär stellt, kommt er nach Sona, ein Gefängnis.

Dritte Staffel 

Scofield ist zusammen mit Mahone, Bellick und T-Bag in Sona inhaftiert. Die Haftanstalt wurde von den Wärtern während eines Aufstandes verlassen und die Gefangenen haben ihre eigene Hierarchie eingerichtet (unter Führung des Drogenbosses Lechero). Einen Kampf auf Leben und Tod mit einem Mitgefangenen kann Scofield nur mit Hilfe Mahones gewinnen und somit überleben. Das von Mitgliedern der Company vorgegebene Ziel ist, dass Scofield aus Sona ausbricht und einen anderen Mitgefangenen, James Whistler, dabei befreit. Doch als Michael ihm seine Lage erklärt, weist dieser ihn darauf hin, dass sobald er von irgendjemandem gesehen wird, er so gut wie tot sei, denn Whistler wird beschuldigt, den Sohn des Bürgermeisters von Panama City ermordet zu haben. Er lebt eingemauert in einer unerkenntlichen Zelle in der Kanalisation des Gefängnisses. Mahone und Scofield erfahren, dass demjenigen, der Whistler findet und tötet, die Freiheit versprochen ist.

Mahone setzt nun alles daran, Whistler zu finden. T-Bag hat sich das Vertrauen von Lechero erarbeitet. Durch eine Unachtsamkeit wird das letzte Wasser im Gefängnis verschüttet und eine Revolte der Gefangenen bricht aus. Währenddessen findet Mahone das Versteck von Whistler und will ihn an Lechero ausliefern. Scofield muss dies verhindern, um Sara und seinen Neffen nicht zu gefährden, da die Company diese gefangen hält. Er stellt mit einer kleinen Sprengung im Leitungssystem die Trinkwasserversorgung wieder her. Lechero verzichtet dafür auf Whistlers Auslieferung. Lincoln Burrows nimmt Whistlers Freundin den Inhalt eines Bankschließfaches ab. Das Buch, das dort enthalten war, soll er an die Company weitergeben, die Unterhändlerin Susan B erhält jedoch nur eine Kopie. Lincoln besteht auf ein Lebenszeichen von Sara und seinem Sohn L.J., ansonsten droht er, dass Michael mit Whistler aus Sona ausbricht. Daraufhin erhält Lincoln Bilder der beiden, auf denen Sara eine aktuelle Tageszeitung in den Händen hält. Da Sara versucht Michael etwas auf dem Bild anzudeuten, versucht dieser alles, um an das einzige Handy in Sona zu kommen, Lecheros. Michael gelingt es T-Bag zu erpressen und somit an das Handy zu gelangen. Dieser erfährt von Sara, dass sie an einem „hoffnungslosen Ort“ ist, dass sie ihnen Zeit bis „12 Uhr“ geben und das es bei ihr nun „3 Uhr ist“. Schließlich gelingt es Lincoln den Ort von Sara und seinem Sohn ausfindig zu machen, doch die Kidnapper können mit ihnen durch einen Transporter entkommen. Die Unterhändlerin warnt ihn davor, so etwas nochmal zu versuchen. Daraufhin legt sie ihm ein Päckchen in die Garage des Hotels, indem sich der abgetrennte Kopf von Dr. Sara Tancredi befindet. Michael, der von Saras Tod nicht in Kenntnis gesetzt wird, gelingt es eine Zelle seiner Wahl von Lechero zu erhalten. Dazu verursacht er durch einen Trick einen Stromausfall, der Lechero von seiner Hilfe abhängig macht.

Michael versucht außerdem mit Lincolns Hilfe einen Gefängnisangestellten, dessen Aufgabe die Leichenbeseitigung ist, für die Flucht aus Sona zu gewinnen. Dieser soll sich mit einer Chemikalie gegen Verwesungsgeruch, die ebenfalls die Eigenschaft besitzt, Metall zu zersetzen, um die langsame Beschädigung der Zäune kümmern.

T-Bag versucht derweil seine Position in Sona zu begünstigen, indem er auf hinterhältige Art und Weise einen von Lecheros Leuten umbringt, um dadurch dessen Platz als Drogendealer einnehmen zu können. Nachdem sein Plan aufgeht, versucht er als erstes, Mahone als Kunden zu gewinnen. Michael bietet Mahone an, ihn bei der Flucht mit ins Boot zu nehmen, mit der Hoffnung ihn dadurch ruhig stellen zu können und dem Hintergedanken, ihn im letzten Moment fallen zu lassen. Doch Mahone, dessen Entzugserscheinungen inzwischen sogar Halluzinationen mit sich bringen (Haywire erscheint ihm), schätzt die Situation richtig ein und versucht Michael mit einem Messer einzuschüchtern.

Lincoln gelingt es währenddessen durch die Hilfe der Unterhändlerin der Company (Gretchen), Fernando Sucre die Stelle für die Leichenentsorgung in Sona zu beschaffen, womit Michaels Fluchtpläne einen guten Schritt voran kommen. Nach dem gescheiterten Versuch, mit Whistler aus Sona auszubrechen, ist Michael gezwungen sich einen anderen Weg einfallen zu lassen. Lechero, der Kopf von Sona, bemerkt schnell Michaels Fähigkeiten und nutzt seine Chance sich mit Michael zu verbünden. Währenddessen bemerkt Sofia, Whistlers Lebenspartnerin, dass ihr Mann doch nicht so unschuldig ist. Sie entdeckt mehr und mehr wer sich hinter dem Namen James Whistler befindet und wird ihm gegenüber immer skeptischer.

Beim zweiten Fluchtversuch werden T-Bag, Bellick und Lechero gefangengenommen. Mahone, Whistler, Michael und Luis gelingt die Flucht. Durch Zufall wird auch Sucre festgehalten. Nach einer glücklichen Flucht arrangiert Michael einen Austausch von Whistler gegen L. J. und Sofia. Am Ende der dritten Staffel sind Sucre und Bellick in Sona inhaftiert und T-Bag scheint durch den Tod von Lechero, den er selbst herbeigeführt hat, der neue Anführer im Gefängnis zu sein. In einer Schlussszene sieht man wie Whistler Mahone einen Job bei der Company anbietet und dieser einwilligt. Lincolns Sohn und Sofia scheinen in Sicherheit. Michael entschließt sich Gretchen, die Sara getötet hat, zu jagen und zur Strecke zu bringen.